ds案例 | 人源促性腺激素释放激素受体结构的研究-九游会j9官方登录入口

促性腺激素释放激素（gnrh），也称为促黄体激素释放激素，是生殖系统的主要调节剂，通过与gnrh1受体（gnrh1r）结合而作用于促性腺激素细胞。 gnrh-gnrh1r系统是维持生殖功能的有希望的治疗靶点。迄今为止，市场上有许多靶向gnrh1r的疾病治疗配体。在这里，我们报告gnrh1r的晶体结构以2.8å的分辨率与小分子药物elagolix结合。该结构揭示了一个有趣的n末端，可与elagolix共同占据扩大的正构结合位点。通过结构分析，功能测定和分子对接研究进一步研究了异常配体结合模式。另一方面，由于缺少胞质c末端螺旋的独特特征，gnrh1r表现出与其他a类gpcr不同的微开关结构特征。总而言之，这项研究提供了对gnrh1r配体结合模式的深入了解，并为合理的药物设计提供了一个框架模型。

能量优化（minimization）：中可基于charmm等一系列力场，以及包含gbsw等多种不同类型的隐式溶剂模型，对蛋白质、核酸、多糖、多肽、小分子以及相应的复合物进行能量优化。

ds cdocker 是基于charmm的对接程序，采用soft-core potentials以及optional grid representation将配体分子与受体活性位点进行对接。

ref：nature communications | (2020) 11:5287  if=12.121

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在人类中，下丘脑-垂体-性腺（hpg）轴对于生殖和性特征的表达至关重要。 hpg轴的中央调节剂是促性腺激素释放激素（gnrh），一种由哺乳动物下丘脑神经元产生的十肽神经激素。 gnrh肽可以通过异三聚体gq蛋白途径激活gnrh受体。这继而引发生殖激素级联反应并释放促性腺激素：促卵泡激素和促黄体激素。在与生殖疾病相关的生理和病理条件下均观察到gnrh脉冲模式的改变。人体内的gnrh肽有两种同工型，即gnrh-1和gnrh-ii，其作用是通过激活经典的gnrh1受体（gnrh1r）发挥的，该受体属于视紫红质g蛋白偶联受体（gpcr）家族。 gnrh1r主要在垂体促性腺激素细胞上表达，但在淋巴细胞和乳腺，卵巢和前列腺细胞上也表达，并且已成为治疗不育症，子宫肌瘤，子宫内膜异位和前列腺癌的有希望的治疗靶标。近年来，已经开发出许多gnrh-类似物激动剂用于临床应用，其下调促性腺激素细胞上的相应受体并使之脱敏，从而抑制促性腺激素和性类固醇的分泌。此外，已经合成了可以立即阻断gnrh1r信号转导的gnrh类似物拮抗剂。由于与肽类药物相关的问题，包括稳定性差和半衰期短，迫切需要一种作用于gnrh1r的口服活性小分子药物，其中一些已从几种化学类别中脱颖而出，成为治疗生殖激素相关疾病的潜在途径。 

abbott laboratories报告了第一个非肽gnrh1r拮抗剂。从那时起，已设计了各种非肽拮抗剂骨架，并将其成功地推进到不同的临床试验阶段。例如，elagolix（nbi-56418）是尿嘧啶的衍生物，已由美国neurocrine biosciences报道，并于2018年获得美国食品和药物管理局的批准，用于治疗与子宫内膜异位症相关的中重度疼痛。该药物也正在开发中，用于治疗女性子宫肌瘤和前列腺癌以及男性良性前列腺增生。日本武田公司开发了一系列噻吩并吡啶衍生物，包括sufugolix和relugolix，它们已进入子宫内膜异位症，前列腺癌和子宫肌瘤的临床试验。特别是，最近人们批准了relugolix在日本上市，以治疗与子宫肌瘤相关的症状。尽管在了解gnrh1r的生化和药理学特性方面取得了许多新进展，但是研究gnrh1受体与配体相互作用的分子机理仍然需要实验结构。

在本研究中，获得了人类gnrh1r与拮抗药elagolix的复合物的晶体结构。与其他gpcr相比，gnrh1r结构包含一个不寻常的正构位点，在该位点，该拮抗剂和该蛋白的n末端可共同占据一个扩大的结合口袋。为了进一步研究gnrh1r与非肽类拮抗剂的结合机制，使用中的cdocker进行了分子对接计算，计算结果表明，gnrh1r的正构结合口袋相对于不同的配体具有可塑性，并且由于gnrh1r中的溶剂可及通道，提供了设计对受体具有活性的口服可递送小分子的可能性。

图一.  小分子拮抗剂与受体之间的结合模式

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1. ds cdocker 首先采用高温动力学的方法随机搜索小分子构象，随后采用模拟退火的方法将各个构象在受体活性位点区域进行优化，从而使对接结果更加准确；

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