pk/pd案例 | phoenix nlme & trial simulator设计iii期试验来帮助获得fda批准(2)-九游会j9官方登录入口

声明：本文翻译自certara公司网站。

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在上一篇的推文中，我们介绍了建模与仿真（m&s）如何改变药物的开发模式，以及软件如何利用现有数据提高药企药物开发的效率和生产率。

clarus therapeutics是一家专门从事男性健康的小型制药公司，该公司正在开发一种口服睾酮（后续用t表示）替代产品，用于睾酮缺乏症男性。clarus需要优化他们的iii期研究设计，以满足fda对疗效和安全性的要求。通过此篇推文更加详细的了解certara科学家如何使用m&s设计 iii期试验，以帮助clarus获得fda对其产品的批准。

使用群体pk建模建立稳健模型

certara使用phoenix nlme整合之前做的的ii/iii期得研究数据，开发了一个群体pk模型，以确定影响t浓度的协变量。最佳的基础结构模型（base model）为一级吸收和滞后时间（tlag）的1房室pk模型。模型中的cl/f（清除率）和vc/f（分布容积）均加入了以患者体重为基础的异速生长函数。图1为模型示意图，包含了受试者的个体间变异（inter-subject variability）以及场合间变异（inter-occasion variability），场合间变异即同一个体的浓度在不同随诊周期之间的变化。

图1 phoenix nlme中的群体pk模型示意图

为了验证群体pk模型，certara使用了视觉预测检验(vpc)，检验观测数据不同时间点的第5%、50%和95%百分位数是否落在相应的预测百分位数的95%置信区间（ci）内。结果表明高浓度（95%百分位）和平均浓度（50%百分位）预测可靠，此二者分别表示该模型可以对安全性相关的最大浓度（cmax）和与疗效相关的cavg进行了充分的预测。较低的浓度（5%百分位）预测不佳，可能与数据中低浓度具有较高的不确定性有关，这在本案例中不是一个大问题，因为我们只对疗效和安全性（中高浓度）更感兴趣。模型验证结果为下一步进行试验模拟时使用该群体pk模型提供了足够的支持。

使用trial simulator修改原始剂量滴定方案

第一步是确认输入的模型有效。在确证模拟中，certara在第30天和第60天使用pk密集采样，并根据给药后4-6小时后采集的样本（单个样本）结果进行滴定。同时用验证后的群体pk模型（将观测值与预测值进行比较）准确预测了cmax和cavg离群概率。

第二步是直接验证day90的终点来比较当前的自适应设计（图2）和候选设计。虽然模拟的cmax高于观测的cmax，这意味着该模型偏保守（过度预测），但是也可以用于本案例（因为cmax是和安全性相关的，预测cmax偏高也是可以的）。

接下来，certara使用trial simulator模拟在day90的结果（疗效和安全性）的差异，结果显示从试验设计的4个方面修改后的模拟结果是不同的（图2）。trial simulator的一个重要功能是，可以通过创建不同的场景，在不改变原始总体设计的情况下模拟单一参数改变的不同情况，这使得通过模拟来比较不同的设计可能产生的结果变得非常容易。

图2 clarus therapeutics提出的iii期研究设计

对试验设计有影响的4个方面

1) 起始剂量

提出的研究设计是从day0开始起始剂量为200 mg，每日两次（bid）。当起始剂量从200mg  bid降低到150mg bid时，这种改变只能略微提升预测的达到疗效目标的能力，而预测的达到安全性目标的能力却有很大提升。相比之下，100 mg 的起始剂量有相当大比例的受试者血清cavg（疗效）低于300 ng/dl的常规下限。

2) 药代动力学采血时间窗

结果表明，将”单个样本”的pk收集时间窗口由4-6h更改为3-5h，可以在不影响疗效达标前提下大幅提高安全性（cmax）达标的能力。

3) 进行剂量滴定或者调整的药物浓度范围

将250 -1100 ng/dl的滴定界限降低到250-700 ng/dl，可在不改变疗效的情况下显著提高安全性。降低上限(如700 ng/dl) 不会降低疗效达标的受试者比例，但是对于提高受试者安全性达标的比例却至关重要。

4) day42和day84滴定剂量调整

原来计划的day42和day84调整剂量是100 mg每次。然而，在评估了以上3个因素之后，两个剂量滴定点调整剂量改变为50 mg每次，提高安全性的同时，保持疗效接近理想水平。

图3 trial simulator评估修订后的iii试验设计

结语

经过优化的研究设计使该口服睾酮产品获得批准，目前clarus therapeutics已经将该药物投放市场。m&s在药物开发和监管申报中扮演着越来越重要的角色。在本案例中，phoenix nlme和trial simulator扮演了重要角色，通过模拟评估了iii期试验复杂的适应性设计，并在其中选择一种符合fda要求并最有可能成功的设计。

更多详细细节可以观看在线研讨会录制视频，地址：

原文作者：nastya kassir